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Für Muskelspiele unentbehrlich - Molekularer Kraftsensor steuert Muskelaufbau

Den Olympioniken in Peking dürfte während der Wettkämpfe eine andere Frage durch den Kopf gegangen sein als die nach der molekularen Funktion und Regulation ihrer Muskeln. Weit mehr dürfte die Sportler beschäftigt haben, ob Training und Muskelaufbau optimal waren. Doch wie misst der Muskel die mechanische Belastung während des Trainings und "merkt", dass er mehr leisten muss? Diesen Mechanismus hat nun ein interdisziplinäres Forscherteam von der Ludwig Maximilians-Universität (LMU) München und dem Göttinger Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie in Zusammenarbeit mit dem King’s College London (England) entschlüsselt. Wie die Wissenschaftler herausfanden, wirkt ein Protein im Muskel als Kraftsensor. Wird dieser bei Muskelspannung aktiviert, löst er die Herstellung neuer Muskelbausteine im Zellkern aus.

Die wenigsten Menschen machen auf Anhieb eine Reihe von Klimmzügen. Doch mit entsprechendem Training kann sich praktisch jeder von uns nach oben ziehen. Mit der Anstrengung wachsen unsere Muskeln und verleihen uns die nötige Kraft – bei Nichtstun dagegen verlieren wir sehr schnell an Muskelmasse. Aber woher weiß der Muskel, dass er wachsen oder schrumpfen muss? Dieser Frage ist nun ein internationales Wissenschaftlerteam nachgegangen. Die Forscher vermuteten schon seit langem, dass es im Muskel eine Art Kraftsensor geben muss, der die Belastung misst und weitermeldet. Ein Muskelprotein schien den Wissenschaftlern für diese Aufgabe besonders geeignet zu sein: das Titin – ein wahrer Gigant im Reich der Proteine. Zusammen mit zwei weiteren Muskelproteinen, Aktin und Myosin, ist es Hauptbestandteil der Sarkomere, den kleinsten krafterzeugenden Einheiten unserer Herz- und Skelettmuskel. Während Aktin und Myosin den Muskel bewegen, durchspannt das Titin das Sarkomer, hält es wie eine Expanderfeder zusammen und sorgt für die nötige Elastizität der Muskulatur. Durch Kombination so verschiedener Methoden wie Rasterkraftmikroskopie, computergestützten Großsimulationen und Enzymbiochemie konnten die Forscher erstmals direkt zeigen, dass in der Tat eine besondere Stelle im riesigen Titinprotein als mechanischer Sensor wirken kann.

Der IDK-Wissenschaftler Elias Puchner am Lehrstuhl von Professor Hermann Gaub an der LMU lieferte den ersten experimentellen Nachweis, dass die Titinkinase, ein besonderes Kettenglied innerhalb des Titins, mechanisch aktiviert wird. Dazu spannte er das Protein von den Muskelforschern um Prof. Mathias Gautel vom King`s College London mit einer extrem dünnen Spitze eines selbstkonstruierten Rasterkraftmikroskops ein. Mit dieser Methode können einzelne Proteine auf gleiche Art und Weise wie im Muskel gedehnt werden und kleinste Veränderungen sind während des Streckens nachweisbar. So konnte Elias Puchner zeigen, dass das Binden des kleinen ATP-Moleküls in die Bindungstasche der Titinkinase, nur in gestreckten Zustand erfolgt. Entscheidend dabei war die Entdeckung, dass ATP die Bindungstasche stabilisiert und zu einer Veränderung in den mit dem Rasterkraftmikroskop aufgenommenen Dehnkurven führt. Die gemessenen Kräfte, die zur Aktivierung führen, sind dabei im physiologischen Bereich und kleiner als die Kräfte, die zur Streckung der angrenzenden Titin-Teile führen - eine notwendige Voraussetzung für einen Kraftsensor.

Im nächsten Schritt der mechanisch aktivierten Signalkette wird im katalytischen Zentrum der Titinkinase ein Phosphatrest des ATP-Moleküls abgespalten und als Marker an ein weiteres Protein angeheftet. Das so ausgelöste biochemische Signal reguliert letztendlich im Zellkern die Produktion von Muskelproteinen, wie die Kollaborationspartner vom King`s College zeigen konnten.

Um zu sehen, was mit dem Protein unter mechanischem Stress – also bei kräftiger Muskeldehnung – genau geschieht, stellten die Wissenschaftler um Professor Helmut Grubmüller am MPI für biophysikalische Chemie in Göttingen das Experiment am Computer nach. Wird in der Computersimulation nun mit der virtuellen Spitze eines Rasterkraftmikroskops am Protein gezogen, lässt sich die Proteinbewegung Atom für Atom mitverfolgen. Dabei klappt ein Teil des Proteins auf, der zuvor das aktive Zentrum wie ein Stöpsel verschlossen hielt. Das nun freiliegende aktive Zentrum kann ATP zerlegen und die Signalkette auslösen. Im Ruhezustand blockiert die Titinkinase sich mit dieser Klappe selbst; die ATP-Bindung wird so verhindert. Die Ergebnisse der drei Gruppen bestätigen und ergänzen sich somit.

Fehlfunktionen der Titinkinase spielen bei einigen genetischen Muskelkrankheiten wie der Edstrøm-Krankheit eine entscheidende Rolle. Vermutlich können hierdurch die Muskeln nicht mehr ausreichend regeneriert werden – mit fatalen Folgen für die Betroffenen, denn die besonders stark beanspruchte Atemmuskulatur versagt zuerst. Ein besseres Verständnis für die molekularen Zusammenhänge bei Muskelwachstum und Regeneration könnte daher für die Entwicklung neuer Medikamente zur Behandlung bestimmter Muskelkrankheiten von entscheidender Bedeutung sein. Und auch Fitnessbewusste bis hin zu Hochleistungssportler könnten in ihrem Training von den neuen Erkenntnissen der Forscher profitieren. 

 

Publikation:
"Mechanoenzymatics of titin kinase"
E. M. Puchner, A. Alexandrovich, A. L. Kho, U. Hensen, L. V. Schafer, B. Brandmeier, F. Gräter, H. Grubmüller, H. E. Gaub, M. Gautel
PNAS, 105(36):13385-13390 (2008)

 

3D Animation dieses Forschungsergebnisses (Video)

 

Quelle: Orignialpressemitteilung von Carmen Rotte, PR Max-Planck-Institut Göttingen

Elias Puchner
Ausbildung

seit 2010
Postdoc-Stelle am Department of Cellular and Molecular Pharmacology,  UC San Francisco

2008 - 2010
Postdoc-Stelle in der Gruppe von
Prof. Hermann Gaub, LMU

2006 – 2008
Dissertation,
Doktorvater: Prof. Hermann Gaub, LMU

2000 – 2006
Diplom in Physik, LMU München

Ausgewählte Publikation

Kufer S.K., Puchner E.M., Gumpp H., Liedl T., and Gaub H.:
"Single-molecule cut-and-paste surface assembly
"
Science, 319(5863):594-6 (2008)